高造影・低負担の両立に向けた新発想のX線・CT造影剤設計［信州大学・繊維学部］

ヒドロキシル化ヨウ素化ボロンクラスターは、12個のホウ素から成るドデカボレート骨格に、ヨウ素とヒドロキシル基（OH基）を組み合わせて導入したアニオン性クラスターです。本技術では、完全ヨウ素化体 [B₁₂I₁₂]²⁻ にOH基を1〜3個導入した [B₁₂I₁₂₋ₙ(OH)ₙ]²⁻ を設計し、ヨウ素密度、カオトロピック性、細胞毒性のバランスを調整します。

水溶性ヨウ素造影剤では、造影能を高めるためにヨウ素濃度を上げると、分子数や分子サイズの増加により浸透圧や粘度が上がりやすくなります。低浸透圧化と低粘度化を同時に実現することが難しく、投与時の負担、注入抵抗、腎機能への配慮などが製剤設計上の問題となります。

[B₁₂I₁₂]²⁻ は非常に高いヨウ素密度を持ち、X線・CT造影剤骨格として魅力があります。一方で、強いカオトロピック性により生体膜との相互作用が強く、細胞膜障害や細胞毒性を示すことが問題でした。そのため、ヨウ素密度を活かしつつ毒性を抑える分子設計が必要になります。

HeLa細胞を用いた評価では、完全ヨウ素化体 [B₁₂I₁₂]²⁻ が強い細胞毒性を示す一方、ヒドロキシル化体では生存率が改善しました。OH基の導入により、完全ヨウ素化体で課題となる膜相互作用や膜障害性が緩和され、OH基数に応じて細胞毒性やカオトロピック性を段階的に調整できる可能性が示されています。

既存の非イオン性ヨウ素造影剤は、芳香族骨格にヨウ素を導入した低分子が中心です。本技術は、ホウ素12原子から成るクラスター骨格に多数のヨウ素を集積する設計であり、単位分子あたりのヨウ素密度を高められる点が異なります。これにより、理論的には少ない分子数で必要な造影能を確保し、浸透圧や粘度の負担を抑える製剤設計が期待されます。ただし、造影剤としての実用化には、浸透圧・粘度、CT造影能、in vivo安全性の追加検証が必要です。

OH基の数を変えることで、ヨウ素化ドデカボレートの親水性・疎水性バランスやカオトロピック性を段階的に調整できます。これにより、高いヨウ素密度を維持しつつ、細胞毒性の低減や水溶性の確保を目指した分子設計が可能になります。造影剤用途では、OH基数の違いにより、造影能、安全性、物性のバランスを最適化できる点が特徴です。

現段階では、分子設計・合成、細胞毒性、膜相互作用に関するin vitro評価が中心です。造影剤としての開発には、浸透圧・粘度測定、ファントムCTによる造影能評価、血中安定性、薬物動態、マウス等での急性毒性・腎毒性などのin vivo評価が必要です。これらを共同で推進できる企業パートナーとの連携が想定されます。

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